Учинио је корак даље у модернизацији српске књижевности. Свестрано обдарен, био је песник, сликар, историчар, физичар, писац школских уџбеника итд. Као песник, Орфелин је најзначајнија појава у српској поезији 18. столећа. Написао је десетак дужих песама, од којих је најзначајнија Плач Сербии (1761), у две верзије, народној и црквенословенској. То је антиаустријска, антиклерикална, бунтовничка песма. Орфелин је најизразитији новатор међу нашим писцима до Доситеја. Његов Славеносербски магазин (Венеција, 1768) први је покушај часописа код Јужних Словена и прва наша световна, грађанско-просветитељска књига. Најопсежније Орфелиново дело је Житије Петра Великог (1772), прва словенска монографија о руском цару, у чијем је лику отеловио идеал просвећена монарха, јунака философске мисли 18. века.
Као песник Орфелин је најзначајнија појава у српској поезији 18. века. Написао је десетак дужих песама, од којих је најзначајнија "Плач Сербији" (Плач Србије, 1761), у две верзије, народној и црквенословенској. То је антиаустријска, бунтовничка песма. У тој песми Србија жали за некадашњим сјајем средњовековне државе и критикује сународнике који заборављају свој национални идентитет, одломак:
Како стаде Сербија, славна и угодна,
са множеством народа бивша прође плодна,
пресилнима царева и храбри солдати.
Славни моји цареви и вожди велики,
с мојих храбри витези и сини толики.
Восток, запад, полуноћ бојали се мене,
славне, храбре Сербије, бивше тогда једне.
Међу његова најзначајнија дела убраја се "Славеносербски магазин" штампан у Венецији 1768. Замишљен је као часопис, то је први часопис на читавом словенском југу. Иако је изашао само један број, његов значај је велики. У предговору у виду манифеста он износи основну идеју грађанске просвећености, идеју демкратизације културе, да наука треба да служи потребама обичног човека, а књижевност и филозофија да изађу из уског круга учених људи и да постану доступни свима. То је прва српска световна и грађанско-просветитељска књига.
Године 1768. Захарије Орфелин је прокламативно у српски књижевни језик увео мешавину црквенословенског и народног језика, у којој је увек било места и за специфичне руске речи и тиме практично основао славеносрпски језик. Јован Деретић га сматра уз Јована Рајића најзначајнијим писцем рускословенске епохе у нашој књижевности.
Захарије Орфелин је аутор првог српског буквара из 1767. по којем су училе бројне генерације деце, друго издање било је 1797. Аутор је и првих уџбеника латинског језика. Његово најопсежније дело је "Житије Петра Великог" (Венеција, 1772.) у коме је видео просвећеног монарха, филозофски идеал 18. века. Написао је и први српски "Вечити календар" 1780. штампан у Бечу 1783. где уз стандардне календарске податке има и обимно поглавље о астрономији.
Запазио је велики значај лековитог биља и написао (недовршену) књигу "Велики српски травник" у којој је обрадио око 500 биљака, стављајући уз сваку латински и народни назив. Осим тога за сваку биљку наводи "полза и употребленије" са подацима о лековитим дејствима и терапијама тј. како се та биљка може корисно употребити, што је било уобичајено за то време у Европи а први пут код Срба. Његова књига "Искусни подрумар" (Беч, 1783.) има неколико стотина рецепата за справљање травних вина и многих других алкохолних и безалкохолних напитака и лекова. У књизи се говори и о начину и времену бербе и сушења лековитог биља и о корисности и лековитој вредности сложених препарата израђених од више 200 домаћих и егзотичних лековитих и мирисних биљака. И она је прва овакве врсте на српском језику. Тек сто година после (1883.) Српски архив за целокупно лекарство штампа као посебно издање "Лековито биље у Србији" од др Саве Петровића.
Био је успешан као сликар, калиграф и бакрорезац, урадио је више дела у бакрорезу, једно од њих представља Светог Саву. 70-их тодина 18. века изабран је за члана Уметничке академије у Бечу.
Умро је 19. јануара 1785. у Новом Саду.